去势忍受性靠前腺癌（CRPC）是靠前腺癌现况的终末时间段，其具体驱动下载的因素为雄缴素蛋白激酶（AR）数据环路再成功激活。AR数据遏溶液剂（如恩杂鲁胺）虽能及时遏制CRPC现况，但抗药率高，已变为临床检验改善的本质困境。

2025年10月23日，华中读书/山大齐鲁/四川读书合作在Advanced Science上发表题为“ZDHHC2-Dependent Palmitoylation Dictates Ferroptosis and Castration Sensitivity in Prostate Cancer via Controlling ACSL4 Degradation and Lipid Peroxidation”的研究文章。首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化产生通路影响铁死亡，确立ZDHHC2为CRPC恩杂鲁胺耐药的关键靶点，为临床干预提供新方向。

研究探讨但是

01.两组学阐述设定ZDHHC2为主要细胞因子

蛋白酶组、脂质组、棕榈酰化掩盖组分析发现：耐药样本中棕榈酸水平显著升高，且棕榈酰化修饰模式与敏感样本差异显著（图1E-F）；棕榈酰化差异蛋白富集于铁死亡、脂质代谢等通路（图1G）；转录组数据显示，ZDHHC2是ZDHHC家族中在耐药细胞中上调最显著的成员（图1I）。ZDHHC2敲低可显著逆转C4-2/22Rv1耐药细胞对恩杂鲁胺的耐药性（图1J-K），过表达则促进敏感细胞耐药；ZDHHC2的酶活突变体（C129A）无法促进耐药，证明其作用依赖棕榈酰转移酶活性；泛棕榈酰化抑制剂（2-BP）可增强恩杂鲁胺在细胞及PDX模型中的敏感性（图1H）。

图1 ZDHHC2能有效的CRPC细胞系在恩杂鲁胺改善后的维持

02.ZDHHC2的转录自我调节

确认ChIP-Atlas发觉FOXA1、AR等也许 控制ZDHHC2，ChIP-seq凸显FOXA1在ZDHHC2起动子的占有率重要上升，而AR无对比分析（图2A-B）；敲低FOXA1、CXXC5或TET2均重要大幅度降低ZDHHC2的mRNA及淀粉酶的的水平（图2E-H），过表达出来FOXA1则调整ZDHHC2（图2I）；CXXC5需综合TET2功能控制ZDHHC2，且TET2的作用不依赖症其酶活（图2K-L）；且发觉FOXA1/CXXC5/TET2混合物确认加强ZDHHC2起动子区H3K27ac的的水平，转录调整ZDHHC2（图2O）。

图2在恩杂鲁胺耐药性的CRPC肿瘤细胞中，ZDHHC2dna的转录标准上浮

03.ZDHHC2经由治理和改善铁阵亡推进耐药性

ZDHHC2敲低的C4-2内部蛋白酶组体现，铁阵亡主要驱动器系数ACSL4特殊上涨（图3C），脂质组体现脂质分解代谢失调（图3E）；ZDHHC2敲低或TTZ1治理（ZDHHC2减缓剂）可特殊加剧CRPC内部的脂质过阳极氧化技术、MDA含氧量、脂质ROS，才能减少内部成活（图3H-J）；ZDHHC2过展现可削减据此铁阵亡指标体系，保持线粒体态态（图3K-L）；铁阵亡减缓剂（Lip-1）可消弱恩杂鲁胺对皮肤敏感CDX实体模型的抑瘤郊果，证明书铁阵亡是恩杂鲁胺见效的主要介导影响。

图3 ZDHHC2经过调节脂质过阳极氮化合物转成和铁身亡，驱动恩杂鲁胺耐药力性

04.ZDHHC2进行USP19有利于促进ACSL4泛素-蛋白质酶体降解塑料

ZDHHC2仅影向ACSL4蛋清酶的情况（不影向mRNA），泛素-蛋清酶酶体遏制功能功能剂（MG132）可逆转转ACSL4光化学降解，而自噬遏制功能功能剂（Baf-A1）有成效，证明格式其调节依赖关系泛素化光化学降解（图4A-C）；棕榈酰化蛋清酶组挑选到4个泛素一些蛋清酶，仅敲低USP19可影向ACSL4蛋清酶的情况（不影向mRNA）（图4D-F）；USP19与ACSL4单独上下级功能（GSTpull-down/PLA校验），采用遏制功能功能ACSL4的K48位泛素化不断增加其半衰期（图4H-I、4O-Q）；前例腺癌集体集成块呈现ACSL4与USP19蛋清酶的情况正一些，与ZDHHC2负一些（图4B-G）。

图4 ZDHHC2进行USP19加快ACSL4的泛素-淀粉酶酶体吸附

05.ZDHHC2介导USP19的C152位棕榈酰化

ZDHHC2与USP19会依照，依照区为ZDHHC2的PC版（图5B-D、5G）；ABE/Click-iT进行实验操作证件USP19具有内源性棕榈酰化（图5H-J）；CRISPR筛分显示信息，仅ZDHHC2敲除可同质性大幅度降低了USP19棕榈酰化（图5K），ZDHHC2过抒发可增強其棕榈酰化（图5L-M）；棕榈酰化血清组及变化进行实验操作证件，USP19的C152位是ZDHHC2介导的棕榈酰化位点，C152S变化体棕榈酰化关卡同质性大幅度降低了（图5O-P）。

图5 ZDHHC2介导USP19的棕榈酰化

06.USP19棕榈酰化大削其与ACSL4的组合

ZDHHC2过形容可少USP19与ACSL4的完美反应，TTZ1补救或ZDHHC2敲除则提高该反应（图6A-C）；USP19C152S基因突变体与ACSL4通过更强，可更为明显提高铁意外生亡、增加恩杂鲁胺太敏主观（图6G-J）；USP19或ACSL4敲低可逆转转ZDHHC2敲低介导的铁意外生亡启用，介绍信ZDHHC2→USP19→ACSL4轴的特喜欢的人（图6K-N）。

图6 USP19的棕榈酰化会克制其与ACSL4的间接效应，以求能够 缓和铁窒息死亡来加速抗药效性

07.ZDHHC2可以抑药物TTZ1的成效与稳定性

ZDHHC2敲除后，TTZ1已经不再引响ACSL4级别、铁死忙标准及恩杂鲁胺敏理想化性（图3P-Q、图7K）；在C4-2/22Rv1敏理想化/抗药性癌细胞及恩杂鲁胺抗药性PDX实体模型中，TTZ1可差异性灰复ACSL4级别、激活卡铁死忙、反转抗药性（图1M、图7H-L）；且TTZ1与恩扎卢胺合力的使用不引响小鼠斤算、肾脏作用（图7M-N）。

图7 ZDHHC2在恩杂鲁胺外理后促进会CRPC受损细胞的自愈

稿件总结

本实验共性去势抵挡性企业腺癌（CRPC）对恩杂鲁胺的抗药话题，能够两组学探讨发展棕榈酰转意酶ZDHHC2是关键因素驱动包上皮细胞，从而导致恩杂鲁胺抗药；实验的团队开发设计的ZDHHC2炎症因子聊天促使剂TTZ1可在CRPC上皮细胞系和用户源异种复制（PDX）建模方法中终结恩杂鲁胺抗药，验证ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是克制CRPC抗药的可以药靶点（图8）。

图8 ZDHHC2在CRPC中失常过体现，并遏制铁死忙新机制图

拜谱总结ppt

该研究首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化生成途径影响铁死亡，证实ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是CRPC恩杂鲁胺耐药的关键通路，为耐药机制提供新解释。拜谱微动物可出示设备最火面、系统组织体制最旺盛期的半胱氨酸装饰题材设备，涵盖棕榈酰化、亚硝基化、谷胱甘肽化、硫巯基化、次磺碱化、腐蚀还原成、徘徊巯基，日常积累了丰富多彩的项目流程的经验，电子助力一题材篇文章撤稿。用作脂质产生检查测量方向的精耕细作者，拜谱微动物构造 了建立完善的脂质产生缓解方案格式蕴含:MLT4500医学研究高通骁龙骁龙量靶点脂质组、PLT5500树种高通骁龙骁龙量靶点脂质组、靶点脂质组（2500+）、短链乳酸酸、徘徊乳酸酸靶点产生组和非靶点脂质组、诚邀咨询中心，的合作共研!

借鉴资料

FengX,YiN,ZhaoY,et,al.TreatmentofdiabeticulcerswithChuangLingYe:systemspharmacologyandfunctionalvalidationrevealthemechanismofangiogenesisandinflammationabatementdrivenbythePI3K-AKTsignalingpathway.Front.Pharmacol.16:1644541.doi:10.3389/fphar.2025.1644541（分类论文有误，修改为：Shao S, et al. Adv Sci.2025.doi:10.1002/advs.202514077）