心肌氯纶化是很多左心消化道疾病黑心效果的至关重要客观因素，近些年没有马上面对成氯纶组织细胞的动效医疗。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，不光呈现了心肌纤维板化的升级版患病新机制，还发觉新一款已将建抗癫痫药物的新功用，为这类数学难题带给了挑战性改善方式。

研究探讨报告单

01、核心内容靶点

SNO-PKM2在心肌黏胶纤维化中特男人提升

研究通过S-亚硝基化装饰血清质组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高展现于CFs、心肌神经细胞中未探测到，变为管理的本质的研究另一半。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，查证NO是淡化收入。此种知道第二次了解SNO-PKM2是心肌纤维素化的特异形淡化淀粉酶，为机能设计锁死管理处靶点。

图1 SNO-PKM2在灵魂食物纤维化阶段中上升

02、表达位点

Cys49和Cys326是重要性能力位点

使用液质色谱-并接质谱介绍，精准性的监定PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO修饰语主要位点。实用功能效验体现，缄默内源性PKM2后，使用表答Cys49/326S双基因变异体（MUT）可仍然克制AngII帮助的SNO-PKM2偏高，并克制CFs修改密码标志的意思物α-SMA表答，且不会影响基线程序下PKM2的四聚化和酶可溶性。

图2 PKM2的S-亚硝基化的发生在Cys49/326位点

03效果现象

SNO-PKM2可以抑制PKM2特异性驱动下载CFs缴活

节构分享显现Cys49和Cys326座落在PKM2促使节构域，突显后马上减低PKM2酶活性酶氧酶，破环其高活性酶氧酶四聚体节构（双突变的体可灰复）。功用上，SNO-PKM2凭借限制PKM2，产生糖酵解受到限制、磷酸戊糖经由解锁的消化吸收重程序设计，一并会导致线粒体耗氧率减低、ROS上升、膜电势差不见，终究促使CFs增值能力及向肌成弹性纤维生殖细胞多样性。心衰人群心肌组织结构中PK酶活性酶氧酶可观最低供体，查验了这类功用优化。

图3 SNO-PKM2促使心肌成食物钎维血组织向肌成食物钎维血组织多样性

04、碳原子系统

GSN依靠条件安装驱动线粒体神经太过紧绷分裂主义

完成免役共奠定运用质谱介绍，建立出与PKM2互相帮助的凝溶胶球淀粉酶（GSN）为管理处上游碳原子。研究得知，AngII伤害性后，PKM2与GSN运用弱化，GSN与和动力相应球淀粉酶1（DRP1）运用不断增强。缘由上，SNO-PKM2完成减少PKM2四聚化，缓解压力GSN，可以淡化DRP1-S616位点磷过酸及线粒体装运，激发线粒体过快分列，以后提高CFs。敲低GSN或控制CaMKII可阻挡该过程中，对抗植物纤维化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶淀粉酶依赖症性具体方法介导DRP1的线粒体转位

5、体內认证

PKM2敲除较轻弹性纤维化，转变体可拯救地球

构筑CFs炎症因子朋友PKM2前提条件性敲除（cKO）小鼠，TAC项目后看到：cKO小鼠灵魂收敛/舒张功能键退化（EF、FS消减，E/E’增高），心肌肥大、胶原形成特殊增长，印证CFs中PKM2不全变重弹性纤维化。向cKO小鼠转染SNO驱散型PKM2双突然变化体后，这些病检表型均特殊逆袭，而转染野山型PKM2没有此成果，此外心肌组识中SNO-PKM2能力、线粒体裂变系数还原顺利。

图5 SNO-PKM2可引发TAC小鼠发现左心肥大和左心植物纤维化

06、控制提升空间

mitapivat摄入量依赖感性减缓黏胶纤维化

身体之外进行实验操作表明，mitapivat含水量依懒性性提升PKM2生物，减低氯纶化因素物表达爱；肚子里进行实验操作中，TAC小鼠提供给mitapivat（10/50mg/kg，每日一俩次）后，心室目的、心肌肥大及氯纶化均有看不出缓和（P<0.0001），高含水量可致EF、FS相近日常能力。显然，mitapivat具备制疗（TAC后及时给药）和制疗（TAC后2周给药）目的，且无看不出肝肺肾副目的。

图6 mitapivat预处里避免了TAC成脂的心肌棉纤维化和精力衰退

本文个人心得体会

本探究立即折射出“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体裂变主义-心肌钎维化”的完整篇规则：PKM2的Cys49和Cys326位点亚反硝化功用装饰，能够缓和其亲水性与四聚化、扰乱GSN共同功用，驱动软件DRP1介导的线粒体过渡裂变主义，终结提高CFs。PKM2提高剂（针对是mitapivat）可抑制本病理通道，很好的舒缓钎维化。mitapivat已将建医学试验运用，卫生性知道，现已怏速实施至心肌钎维化医学试验探究，为上述较弱靶向疗法治療的重大疾病提供了新方式。

拜谱个人总结

该研究探讨第二次体现了SNO-PKM2（Cys49/326位点）经过GSN-DRP1通道控制线粒体神经太过紧绷瓦解，决定性修改密码码心肌成弹性植物纤维棉受损细胞触发心肌弹性植物纤维棉化；FDA应用肿瘤药物mitapivat可经过修改密码码PKM2阻挡该通道，为心肌弹性植物纤维棉化可以提供新控制攻略 。

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学习期刊论文

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.