在癌肿天然天然免疫开展方面，淋疤生殖细胞激活码dna3（LAG3）做继PD-1、CTLA-4后的最后大天然天然免疫检杳点，其职能改善机制化暂时悬而未决。民俗调查受限制于缺失真接数字信号读数和配体职能的异议，未能阐发LAG3怎么样完成配体依照勾起减缓性职能。

2025年3月18日上海科技大学王皞鹏课题组在Cell期刊（IF 45.5）上发表了题为“Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs”的研究文章，经由泛素化表达组学与深奥度蛋白酶质组学的宽度优化组合，第一回绘出了LAG3解锁的动态展示表达图谱，揭示了其从“膜束缚”到“信号释放”的构象开关机制。这一突破不仅为免疫检查点研究提供了技术范式，更彰显了多组学联动的强大解析能力。

配体结合起来启用LAG3泛素化

为破解LAG3激活的分子开关，研究团队采用高机灵度泛素化掩盖组学枝术，在T细胞-抗原呈递细胞（APC）共培养体系中捕捉关键修饰事件。通过免疫沉淀质谱（IP-MS）对LAG3胞内区深度覆盖，首次发现K498位点在配体激活后5分钟内发生快速泛素化（图1C）。突变实验证实，K498是唯一泛素化位点，且该修饰依赖配体结合（图1D-E）。值得注意的是，修饰组学定量分析显示，仅4%-7%的LAG3分子被修饰，揭示了“局部激活、全局调控”的时空特异性特征。研究还发现泛素化仅发生于膜结合型FGL1，可溶性FGL1因无法稳定锚定于APC膜表面而失效，揭示了配体功能的物理定位依赖性。

图1 配体切合引发LAG3的快泛素化

（摘自：Jiang, et al., Cell, 2025）

非可降解性泛素化修改密码LAG3特点

传统观点认为受体泛素化多介导降解，但本研究通过对比野生型与泛素化缺陷型（LAG3KR）小鼠T细胞，发现泛素化不改变LAG3稳定性（图2A-C）。质谱鉴定显示其泛素链以K63连接为主（图2D-F），表明非降解性修饰特征。功能实验进一步证明，LAG3KR突变体丧失抑制IL-2分泌的能力（图2I），而强制暴露FSALE基序可恢复功能，阐释了泛素化可以通过区域位阻影响膜搭配、移除控制手机信号的原子逻辑性。

图2 泛素化以不依赖感蛋清溶解的行为控制LAG3性能

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

CBL族氏E3连接方式酶的选择性房产调控

利用TurboID最靠近标示蛋清质组学科技（图3A），研究者筛选出c-Cbl和Cbl-b为LAG3泛素化的核心E3连接酶（图3B）。双敲除Jurkat细胞中，LAG3泛素化完全消失（图3D），抑制功能随之丧失（图3I）。尽管CBL介导的泛素化仅占其对T细胞抑制功能的10%，但其在肿瘤微环境中的特异性贡献仍为靶向治疗提供了新方向。

图3 Cbl-b和c-Cbl介导LAG3泛素化和抑制作用性能

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

动植物建模 与临床实践变为使用价值

在MC38和B16黑色素瘤模型中，LAG3KR小鼠的肿瘤生长显著受限，PD-1联合治疗完全缓解率提升至50%。临床单细胞数据分析显示，LAG3/CBL共表达出高的人群T細胞衰退标志的意思TOX显著性调涨（图4K），基于此开发的免疫组化检测方案使患者缓解率提升51.7倍（图4N），彰显蛋白质组学在转化医学中的潜力。

图4 LAG3泛素化做为胃癌免役中药治疗中的内在的微生物图标物

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

工作小结

本的探索借助泛素化突显组学绑定动向4g信号控制开关、核蛋白质含量组学解密E3拼接酶网络数据，体系具体分析了LAG3刺激的氧分子结构思维模式。这类收获不禁为免役查检点原则的探索展示了几组学兼容合并的能力摸版，愈来愈靶向性性药物泛素化径路的性性药物发展设计及客户层次结构攻略 决定了氧分子结构地基。未来生活，对泛素化径路的性性药物建立或处理型抗体阳性发展设计，有机会打破共有免役查检点进行治疗方案的积极地响应突破点，为精细肉瘤免役进行治疗灌入新动量。

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参考资料论文资料：

Jiang Y, Dai A, Huang YW, Li H, Cui J, Yang HC, Si L, Jiao T, Ren ZX, Zhang ZW, Mou S, Zhu HR, Guo WH, Huang Q, Li YL, Xue MM, Jiang JW, Wang F, Li L, Zhong QY, Wang K, Liu BC, Wang JJ, Fan GF, Guo J, Chen L, Workman CJ., Shen ZR, Kong Y, Vignali DA, Xu CQ, Wang HP. Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs. Cell. 2025. doi: 10.1016/j.cell.2025.02.014